妊娠合并肾上腺皮质功能减退症的诊治

邹童; 姚强

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2024.01.002

中华产科急救电子杂志 >

2024 , Vol. 13 >Issue 01: 6 - 12

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2024.01.002

妊娠合并内分泌疾病

妊娠合并肾上腺皮质功能减退症的诊治

邹童 ,
姚强 ^,¹^,^†

展开

^1.610041　成都，四川大学华西第二医院产科

通信作者：姚强，Email：qiangyaoscdx@163.com

Copy editor: 郎素慧

收稿日期: 2023-08-01

网络出版日期: 2024-01-25

基金资助

四川省科技厅项目(2022JDKP0008)

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。

收起

Diagnosis and treatment of pregnancy complicated with adrenal insufficiency

Tong Zou ,
Qiang Yao ^,^†

Expand

Received date: 2023-08-01

Online published: 2024-01-25

Copyright

No content published by the journals of Chinese Medical Association may be reproduced or abridged without authorization. Please do not use or copy the layout and design of the journals without permission.

All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.

Fold

摘要

妊娠合并肾上腺皮质功能减退症较为罕见，很多产科医生在诊治此类疾病上经验有限，因此如何及时诊断并规范管理患有肾上腺皮质减退症的孕妇具有较大的挑战。本文围绕妊娠合并肾上腺功能减退症的诊治、妊娠结局、母乳喂养及患者教育等方面进行论述。

关键词： 艾迪生病; 诊断; 治疗学; 妊娠

本文引用格式

邹童 , 姚强 . 妊娠合并肾上腺皮质功能减退症的诊治[J]. 中华产科急救电子杂志, 2024 , 13(01) : 6 -12 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2024.01.002

Abstract

Pregnancy complicated with adrenal insufficiency is rare in clinical practice. Many obstetricians have limited experience in dealing with such diseases, and this poses a great challenge to early diagnosis and standardized treatment of pregnant women with such kind of diseases. This article focuses on the diagnosis and treatment, pregnancy outcomes, perinatal management, breastfeeding, and patient education of pregnancy complicated with adrenal insufficiency.

Key words： Addison disease; Diagnosis; Therapeutics; Pregnancy

肾上腺皮质功能减退症(adrenal insufficiency，AI)是指肾上腺皮质激素的合成及释放发生障碍而引起的疾病。按照发病原因分为原发性及继发性。原发性AI首先由Thomas Addison于1855年提出，被称为Addison病，是由于绝大部分的双侧肾上腺被破坏所致。继发性AI则由下丘脑-垂体病变导致。

一、定义和流行病学

AI是因肾上腺皮质激素合成及释放发生障碍所致。该疾病可发生在任何年龄，但通常在20～50岁，典型临床表现是厌食、体重减轻、体位性低血压、极度疲劳、肌肉痛、腹痛及低钠血症。AI按病程可分为慢性和急性，慢性AI起病隐匿，急性AI又称肾上腺危象，往往起病急且可危及生命。国外将AI按照发病原因分为原发性、继发性和三发性^[1]，国内通常分为原发性和继发性^[2]。原发性AI由自身免疫疾病、结核或肿瘤等破坏肾上腺所致；继发性AI是由于垂体分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)不足，或下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素不足导致；三发性AI是过量使用糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能所致。

据报道，AI发病率最高的是北欧国家，每10万人中可有15～22人患病^[3,4,5]，2016年冰岛的发病率最高，为22/10万^[5]，其他欧洲国家的发病率约为10/10万^[5,6]；韩国及日本发病率仅为0.4/10万～0.5/10万^[7,8]。目前我国患病率及发病率未见相关报道。妊娠期原发性AI在临床上罕见，估计患病率为1/3000～5.5/10万^[9,10,11]。

二、病因和发病机制

(一)病因及分类

1．原发性AI：

可分为(1)患有破坏肾上腺的疾病，如自身免疫性疾病、过氧化物酶缺陷、线粒体缺陷、出血、外伤、手术、感染、药物等。(2)患类固醇生成受损类疾病。(3)肾上腺发育不全。(4)ACTH抵抗疾病。(5)机体氧化还原稳态受损等^[1]。

2．继发性AI：

可分为(1)获得性病因，如类固醇戒断综合征、使用阿片类药物、肿瘤、创伤、垂体卒中等。(2)先天性病因，如孤立性ACTH缺乏症、肾上腺功能发育不全。

3．三发性AI：

是因为外源性糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能所致，其病因与继发性AI有重叠，也分为(1)获得性病因，如类固醇戒断综合征、使用阿片类药物、肿瘤、创伤、炎症性疾病、浸润性疾病、放疗等。(2)先天性病因，如促肾上腺皮质激素释放激素缺乏^[1]。

(二)发病机制

人体肾上腺皮质激素的分泌呈昼夜节律的脉冲式分泌，清晨9点最高，午夜最低，60%～80%的皮质激素与皮质醇结合球蛋白结合，15%～35%与白蛋白结合，而游离皮质激素仅占约5%^[12]。肾上腺皮质的球状带分泌盐皮质激素、束状带分泌糖皮质激素、网状带分泌性激素，其在良好反馈机制调控下分泌不同的激素，而皮质醇的缺乏导致对下丘脑-垂体轴的反馈减少，机体通过升高血浆ACTH水平增强对肾上腺皮质的刺激。除了激素的调节，T细胞和细胞免疫在自身免疫性原发性AI的发病机制中也起到重要作用。继发性AI的病理生理改变则有所不同，它主要是由于垂体病变导致ACTH合成和分泌减少，可以是孤立性ACTH缺乏，也可伴随其它垂体激素缺乏，在继发性AI中，醛固酮分泌较少受到影响，因为在生理情况下醛固酮主要受肾素-血管紧张素的调节。孕妇血液中皮质激素水平较非孕期升高，并随着妊娠进展平均在孕26周时达到峰值^[13]。患AI的孕妇由于缺少一种或多种激素而产生相应的临床表现。

三、临床表现

患有AI的女性往往生育率较低，大多数患者在孕前已确诊，并且已经使用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗^[14]，妊娠期首次诊断AI的情况较少见，同时由于AI与恶心、呕吐等妊娠期症状重叠^[15,16]，可能延迟疾病的诊断。充分治疗的患者结局良好，但胎儿不良结局的风险仍有增加，如胎儿生长受限等^[17]，孕期未治疗或诊治延迟的风险也会增加^[9,10]。替代方案不佳、患者受教育程度低及依从性差也会增加早产、剖宫产、伤口愈合不良、血栓栓塞等风险^[10,13,18]。

AI患者的临床表现各异，其特征是糖皮质激素、盐皮质激素及雄激素这三类皮质激素缺乏。糖皮质激素和盐皮质激素缺乏症状为非特异性的，表现为体重减轻、呕吐、嗜睡和皮肤色素过度沉着等，雄激素缺乏可导致女性第二性征毛发脱落。AI的临床表现按系统分类为(1)神经系统表现有疲劳、头晕、嗜睡、意识模糊。(2)消化系统有恶心、厌食、嗜盐、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、无意识体重减轻等。(3)运动系统表现为肌肉或关节疼痛；女性还可出现皮肤瘙痒、月经紊乱、闭经、性欲减退、腋毛或阴毛脱落。

原发性AI特异性临床表现中最明显的是皮肤、黏膜色素沉着，特别是受光照和摩擦的部位，如关节、乳晕、阴道等。研究表明，原发性AI患者骨密度较低，特别是使用类固醇治疗的患者中髋部骨折的风险增加^[19]。

原发性AI除疾病本身导致症状外，也可合并原发疾病症状，如自身免疫疾病患者有原发性甲状旁腺功能减退症、自身免疫性甲状腺疾病等表现，结核、真菌等感染所致者有感染的相关表现。继发性AI因机体产生盐皮质激素功能未受损，症状通常比原发性AI轻^[1]，同时其既往史中可有糖皮质激素用药史，垂体病史等相关临床表现，垂体异常患者可出现中枢性甲状腺功能减退等垂体功能低下的表现。鉴于此，建议定期监测合并原发性AI的孕妇的临床表现，如体重增加、疲劳、体位性低血压或高血压、高血糖等，至少每3个月复查1次，以便了解激素替代是否恰当^[20]。

四、辅助检查

(一)实验室检查

血清和尿液相关激素水平的测定是诊断AI的常用实验室检查。通常血清皮质醇浓度降低(<100 nmol/L)和ACTH浓度升高大于参考上限2倍可诊断原发性AI。以下为较常用的实验室检查。

1．血清皮质醇：

通常清晨8点采空腹血检测。非应激状态下血清皮质醇<80 nmol/L(3 μg/dl)应高度怀疑AI^[21]；当血清皮质醇>500 nmol/L(18 μg/dl)可排除AI^[22]；需要注意的是部分患者血清皮质醇可在正常范围(>500 nmol/L)，此外，临床的各类危急重症患者即使血清皮质醇水平正常也无法排除AI。妊娠生理变化导致通过实验室检查确诊AI存在一定难度，足月孕妇机体中皮质醇比非孕妇女高2～3倍，Suri等^[23]发现妊娠中晚期血清皮质醇浓度均>555 nmol/L(20 μg/dl)，这意味着妊娠期间使用500～550 nmol/L的临界值将导致妊娠合并AI疾病的漏诊。有研究建议在孕早期、孕中期和孕晚期分别测量随机晨间皮质醇水平，当皮质醇水平分别<300、<450和<600 nmol/L时应被视为可疑AI。

2．血浆ACTH：

原发性AI的基础血浆ACTH浓度一般>22 pmol/L(100 pg/ml)^[24]或>参考值范围上限2倍^[20]，继发性AI血浆ACTH水平降低或在正常范围低限，因此血浆ACTH水平正常有助于排除原发性AI。

3．血浆醛固酮、血浆肾素：

原发性AI的血浆醛固酮低于正常，而血浆肾素活性升高。继发性AI的血浆醛固酮正常。

4．尿游离皮质醇、尿17-羟皮质类固醇和17-酮类固醇：

常低于正常值。

(二)功能试验

诊断AI常需完成功能试验，目前最常用的激发试验为标准ACTH兴奋试验，其他试验还有小剂量ACTH兴奋试验、连续性ACTH兴奋试验、胰岛素低血糖兴奋试验等。国内外指南均推荐ACTH_1－24作为激发试验常规药物，但国内因缺乏ACTH_1－24，故常用ACTH_1－39替代。ACTH_1－39是天然ACTH，因其较大的不良反应及较高的免疫原性^[25]，仅限肌内注射或稀释后缓慢静脉滴注，因此临床使用时需权衡利弊^[2]。

1．标准ACTH兴奋试验：

静脉或肌内注射250 μg ACTH_1－24，并在0、30和60 min时测定血清皮质醇含量。正常人在30或60 min皮质醇峰值>500 nmol/L(18 μg/dl)^[20]，原发性AI患者血清皮质醇无变化或略上升，但初发或轻型继发性AI可表现正常，因此标准ACTH兴奋试验只能排除原发性AI。

2．小剂量ACTH兴奋试验：

静脉注射1 μg ACTH_1－24，并在0、30和60 min时测定血清皮质醇含量。正常人在30或60 min皮质醇峰值>500 nmol/L(18 μg/dl)，原发性AI和继发性AI的皮质醇峰值不上升。因该试验药物配制复杂、剂量小、假阳性率高等缺点，仅推荐缺少ACTH_1－24时使用^[20]。

3．连续性ACTH兴奋试验：

该试验可更好地鉴别原发性AI与继发性AI。将250 μg ACTH_1－24或25单位ACTH_1－39溶于500 ml生理盐水后持续静脉滴注8 h，共4～5 d，每日测血清皮质醇、尿游离皮质醇及尿17-羟皮质类固醇，若4～5 d后尿游离皮质醇<0.55 μmol/24 h(200 μg/24 h)或17-羟皮质类固醇<27.6 μmol/24 h(10 mg/24 h)，则支持原发性AI的诊断，继发性AI常呈延迟反应^[26]。

4．胰岛素低血糖兴奋试验：

是判断可疑继发性AI的金标准。该试验风险较高，不建议用于有心脑血管疾病、癫痫及已有低血糖的患者。常规方法：静脉注射胰岛素0.1～0.15 IU/kg后，于0、30、60和120 min时测血清皮质醇和血浆ACTH，正常反应为兴奋后血清皮质醇峰值>500 nmol/L(18 μg/dl)，而继发性AI血清皮质醇和血浆ACTH不上升^[27]。

因为妊娠合并AI的症状无特异性，且常与妊娠常见的症状无法区分，对于持续恶心、低血压或过度疲劳的孕妇，需要考虑原发性AI的诊断，尤其是有自身免疫性疾病家族史时。如果临床高度怀疑原发性AI，应在经验性开始氢化可的松(hydrocortisone，HC)替代治疗之前进行皮质醇和ACTH血清样本测定，如果可行，应进行标准ACTH兴奋试验，并建议孕早、中、晚期的皮质醇峰值临界值分别为>700、>800和>900 nmol/L^[28]。

(三)影像学检查

结核病患者的X线平片、CT或磁共振成像检查可见到肾上腺增大及钙化阴影。其他感染、出血及转移性病变CT图像也显示肾上腺增大，而自身免疫病所致AI患者肾上腺不增大。

五、诊断与鉴别诊断

本病需与一些慢性消耗性疾病相鉴别。最具诊断价值者为ACTH兴奋试验，非本病患者经ACTH试验兴奋后血、尿皮质类固醇明显上升。急症患者有下列情况应考虑肾上腺危象：所患疾病不严重但出现严重循环虚脱、脱水、休克、衰竭，不明原因低血糖，难以解释的呕吐，查体时发现色素沉着、白斑病、体毛稀少、生殖器发育差等^[29]。

六、治疗

(一)药物替代治疗

AI疾病需终身使用肾上腺皮质激素。原发性AI患者需要同时补充缺乏糖皮质激素和盐皮质激素，而使用外源性类固醇后垂体或下丘脑功能障碍导致ACTH缺乏的患者通常只需要糖皮质激素替代。继发性AI、三发性AI因其盐皮质激素的产生机制完整，只需要糖皮质激素替代治疗。原发性AI和ACTH缺乏患者也存在雄激素缺乏，有研究认为脱氢表雄酮可改善肾上腺皮质功能不全女性的幸福感和性行为^[30]，但因其长期安全数据不足，不建议常规使用^[31]。长期使用糖皮质激素可带来各个系统的不良反应，如影响内分泌和代谢、消化系统、免疫系统、血液系统等，尽管AI患者孕期使用糖皮质激素替代疗法是为了补充孕妇体内糖皮质激素的不足，但是仍应警惕对母胎的影响。

1．糖皮质激素替代治疗：

AI患者糖皮质激素替代治疗首选口服HC或醋酸可的松，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)妊娠用药分级为C类，虽然在HC的药物使用说明书中表明皮质醇不应广泛、大量或长期应用于孕妇，且可能抑制垂体-肾上腺轴，发生免疫系统超敏反应，或产生视力模糊等不良反应，但因孕期未治疗或诊治延迟者的风险增加，故当使用药物对母体和胎儿的潜在益处高于潜在风险时，应当权衡利弊，遵从专业医生的意见使用。功能正常的肾上腺每单位体表面积每天产生5～10 mg的皮质醇^[32]，因此成年人每天需口服HC 15～25 mg替代。小剂量及频繁给药方式可以模拟生理性血浆皮质醇水平。大多数成年人每天服用2～3剂HC。第1剂及最大剂量应在醒后立即服用，最后1剂则在睡前4～6 h服用以避免影响睡眠。研究发现夜间服用HC与胰岛素抵抗有关，应当避免夜间服用HC^[33]。每天15～25 mg的改良型HC治疗(将相同替代剂量由传统的每日3次用药改为每日1次用药)可考虑用于传统疗法治疗不佳的患者，对患者体重、血压、血糖均可产生有益作用^{[34,35,36,37]}。值得注意的是，很多地区因条件限制，强的松龙是唯一选择，但是与HC相比，强的松龙可能导致血脂紊乱和骨质疏松^[38,39]。地塞米松由于半衰期较长和库欣样副作用，不适合用于AI患者的替代治疗。

2．盐皮质激素：

盐皮质激素替代治疗常选择氟化可的松，FDA妊娠用药分级C类，大多数原发性AI患者需要盐皮质激素替代治疗，以改善头晕、体位性低血压、低钠及高钾等钠耗竭症状。因垂体或下丘脑疾病或使用外源性类固醇后抑制的ACTH缺乏者，不需要盐皮质激素替代治疗。甘草和西柚汁会增强HC的盐皮质激素作用，应避免服用^[1]。对于高血压的患者，建议减少氟化可的松剂量^[18]。

3．食盐补充治疗：

针对原发性AI患者，食盐摄入每日至少8～10 g。大量出汗、腹泻时应酌情增加摄入量。大部分病人在服用HC和充分摄入食盐时即可获满意效果。如有病人仍感头晕、乏力、血压偏低，则需加用盐皮质激素；如有水肿、高血压、低血钾则减量^[26]。

(二)治疗原发病

有活动性结核患者应积极抗结核治疗，补充替代剂量的肾上腺皮质激素并不会影响对结核病的控制。如病因为自身免疫性疾病，则应检查是否有其他腺体功能减退，并进行相应治疗^[29]。

(三)孕期治疗及管理

1．孕期常规治疗：

妊娠并不会加重疾病严重程度，原发性AI患者孕期替代治疗与非妊娠患者相似，应由产科和内分泌科医生组成的多学科团队提供孕期管理方案^[10]。HC是治疗首选的糖皮质激素，其作用时间短，不会透过胎盘。孕期血清总皮质醇和游离皮质醇可升高20%～40%，因此对HC需求每天增加2.5～10 mg^[14]，建议对妊娠20周后予更大剂量的糖皮质激素治疗^[28,40]。氟化可的松起始剂量为每日0.1 mg(剂量范围为0.05～0.25 mg)，孕期维持相同剂量。血清孕酮具有抗盐皮质激素作用，因此妊娠晚期服用氟化可的松剂量需要增加^[28]，而评估仰卧位血压、血清电解质及尿钠排泄量等是监测药物治疗剂量的最佳手段，同时建议应监测患者的临床症状以及糖皮质激素替代治疗过度和不足的体征(如正常的体重增加、疲劳、体位性低血压或高血压、高血糖等)，至少应每3个月进行一次复查。

2．孕期急性肾上腺皮质功能减退症的治疗：

急性AI又称肾上腺危象(adrenal crisis，AS)，是罕见但可危及生命的急症，在成人原发性AI患者中，AS的年发生率为6.6次/100例患者^[41]。由于肾上腺无法产生足够皮质醇来应对突然增加的需求所致，孕妇中可因妊娠剧吐、感染、阴道分娩、剖宫产等压力事件引发AS^[42]。妊娠合并AS需要及时评估并同步治疗以降低死亡率。当疑诊AS时应该尽快检测血钠、钾、肌酐、尿素、葡萄糖、皮质醇、ACTH等，并且不能延误对可能的AS患者的治疗，一旦怀疑应立即治疗^[1]。AS最主要的临床特点为低血压(如收缩压<100 mmHg和(或)舒张压下降>20 mmHg)及低血容量，常伴一些非特异症状，如恶心、呕吐、厌食、腹痛、疲劳、发热及意识改变，实验室检查可表现为低钠血症、高钾血症、低血糖等。注意腹痛、呕吐、休克等症状可能与外科急腹症混淆，因此需要高度警惕本疾病的发生^[43]。上述非特异症状及实验室检查与轻度AI相似，因此已确诊原发性AI但无血流动力学改变的患者，如已经出现明显急性症状，通常认为是AS前期，可予HC避免恶化^[42]。Woodcock等^[12]提出，AS治疗原则是在维持生理剂量基础上适当增加激素剂量。在麻醉诱导时静脉注射100 mg HC，随后持续静脉注射HC 200 mg/24 h，直至可口服双倍日常剂量。大多情况下应在48 h内逐步减量至维持剂量，重大手术时根据临床症状判断继续静脉注射HC，最长不超过1周，如不能静脉注射则肌内注射给药^[12]。原发性AI伴呕吐的孕妇应静脉注射HC 100～200 mg/24 h，同时进行液体复苏。

3．围产期管理：

合理激素治疗及平稳麻醉管理是保证孕妇安全度过围产期并预防AS发生的关键。英国麻醉医师协会、英国内分泌学会及英国皇家医师学会于2020年联合发布的《肾上腺皮质功能减退症患者围手术期糖皮质激素管理指南》中提出以下详细管理细则^[12]：(1)针对原发性AI/继发性AI孕妇的激素治疗推荐为①经阴道分娩者，分娩开始时(每5 min宫缩≥1次，持续至少1 h或宫口扩张>4 cm)，静脉注射HC 100 mg，随后连续输注HC 200 mg/24 h，或肌内注射HC 100 mg，随后每6 h肌内注射HC 50 mg；分娩后恢复口服治疗，48 h内剂量加倍；②经剖宫产分娩者，在麻醉诱导时即静脉注射HC 100 mg，随后连续输注HC 200 mg/24 h，对无法口服或术后呕吐患者，予静脉输注HC 200 mg/24 h(或每6 h肌内注射50 mg)；术后48 h或重大手术后的1周内恢复双倍日常剂量的HC，快速康复者于24 h内恢复肠内双倍日常剂量的HC。(2)针对已接受肾上腺素抑制剂量的类固醇治疗者(即使用≥5 mg泼尼松持续≥4周)，激素替代方案为①阴道分娩者同前所述；②经剖宫产分娩者，在麻醉诱导时即静脉注射HC 100 mg，然后连续输注HC 200 mg/24 h。术后无法进食患者方案同前；术后如恢复良好，48 h内恢复术前剂量，否则口服双倍剂量1周。该指南并未包含盐皮质激素的使用方法，Ahmed等^[43]针对分娩和产后治疗管理方法为分娩当日至产后两天不用药，出院日启动盐皮质激素治疗剂量。

七、妊娠结局和母乳喂养

妊娠合并AI的分娩时机并无明确规定，应当根据母体与胎儿的情况个性化决定，妊娠合并AI并不是剖宫产的指征，应当鼓励患原发性AI的孕妇选择阴道分娩。充分治疗的患者结局良好，但胎儿不良结局的风险仍有增加，如胎儿生长受限等^[17]，孕期未治疗或诊治延迟者的风险也会增加^[9,10]。替代方案效果不佳、患者受教育程度低及依从性差也会增加早产、剖宫产、伤口愈合不良、血栓栓塞和AS等风险^[10,13,18]。有研究证实在内分泌科接受治疗的患者母婴结局良好，同时强调内分泌科随访和患者教育可降低AS风险并产生积极结果^[44]。虽然母体肾上腺抗体可透过胎盘，但对胎儿肾上腺并没有显著影响。母乳中的糖皮质激素浓度很低，生理或维持剂量的糖皮质激素对婴儿一般无严重不良影响，应该鼓励母乳喂养^[45,46]。

八、患者及家属教育

做好患者及家属教育对AI疾病的管理非常重要，患者备孕阶段及孕期应该及时告知医务人员激素类药物使用史、AS史及应激情况时的激素用量，随身携带糖皮质激素急救卡、医用警示手环等，以便医务人员快速了解情况^[47]，同时建议对患者配偶或父母等家属进行注射药物操作的培训。再次妊娠前充分咨询内分泌科及产科医生，取得医生的专业意见并遵嘱治疗，孕期定期产检，确保孕期的母儿安全。

综上所述，妊娠合并AI的诊断主要靠临床表现及实验室检查，糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗是治疗AI的关键，推荐产科及内分泌科医生共同制定孕期用药方案，规范的孕前治疗及孕期管理才能保证母婴安全。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

[1]	Husebye ES, Pearce SH, Krone NP, et al. Adrenal insufficiency[J]. Lancet (London, England)，2021，397(10274)：613-629.

[2]	中华医学会内分泌学分会肥胖学组. 肾上腺皮质功能减退症患者围手术期糖皮质激素管理专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志，2022，38(1)：1-6.

[3]	Eaton WW, Rose NR, Kalaydjian A, et al. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark[J]. J Autoimmun，2007，29(1)：1-9.

[4]	LøVåS K, Husebye ES. High prevalence and increasing incidence of Addison′s disease in western Norway[J]. Clin Endocrinol，2002，56(6)：787-791.

[5]	Olafsson AS, Sigurjonsdottir HA. Increasing prevalence of Addison disease: results from a nationwide study[J]. Endocr Pract，2016，22(1)：30-35.

[6]	Laureti S, Vecchi L, Santeusanio F, et al. Is the prevalence of Addison′s disease underestimated？[J]. J Clin Endocrinol Metab，1999，84(5)：1-5.

[7]	Hong AR, Ryu OH, Kim SY, et al. Characteristics of Korean patients with primary adrenal insufficiency: a registry-based nationwide survey in Korea[J]. Endocrinol Metab (Seoul)，2017，32(4)：466-474.

[8]	Takayanagi R, Miura K, Nakagawa H, et al. Epidemiologic study of adrenal gland disorders in Japan[J]. Biomed Pharmacother，2000，54 Suppl 1：164s-168s.

[9]	Calina D, Docea AO, Golokhvast KS, et al. Management of endocrinopathies in pregnancy: a review of current evidence[J]. Int J Environ Res Public Health，2019，16(5)：1-25.

[10]	Schneiderman M, Czuzoj-Shulman N, Spence AR, et al. Maternal and neonatal outcomes of pregnancies in women with Addison′s disease: a population-based cohort study on 7.7 million births[J]. BJOG，2017，124(11)：1772-1779.

[11]	Langlois F, Lim DST, Fleseriu M. Update on adrenal insufficiency: diagnosis and management in pregnancy[J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2017，24(3)：184-192.

[12]

Woodcock

, Barker

, Daniel

, et al. Guidelines for the management of glucocorticoids during the peri-operative period for patients with adrenal insufficiency: guidelines from the Association of Anaesthetists, the Royal College of Physicians and the Society for Endocrinology UK[J]. Anaesthesia，2020，75(5)：654-663.

[13]	Carr BR, Parker CR Jr, Madden JD, et al. Maternal plasma adrenocorticotropin and cortisol relationships throughout human pregnancy[J]. Am J Obstet Gynecol，1981，139(4)：416-422.

[14]	Anand G, Beuschlein F. Management of endocrine disease: fertility, pregnancy and lactation in women with adrenal insufficiency[J]. Eur J Endocrinol，2018，178(2)：R45-53.

[15]	Frise CJ, Williamson C. Endocrine disease in pregnancy[J]. Clin Med (Lond)，2013，13(2)：176-181.

[16]	Motosko CC, Bieber AK, Pomeranz MK, et al. Physiologic changes of pregnancy: a review of the literature[J]. Int J Womens Dermatol，2017，3(4)：219-224.

[17]	Richardson BS, Wakim E, Dasilva O, et al. Preterm histologic chorioamnionitis: impact on cord gas and pH values and neonatal outcome[J]. Am J Obstet Gynecol，2006，195(5)：1357-1365.

[18]	Manoharan M, Sinha P, Sibtain S. Adrenal disorders in pregnancy, labour and postpartum - an overview[J]. J Obstet Gynaecol，2020，40(6)：749-758.

[19]	Gjerstad JK, Lightman SL, Spiga F. Role of glucocorticoid negative feedback in the regulation of HPA axis pulsatility[J]. Stress，2018，21(5)：403-416.

[20]	Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101(2)：364-389.

[21]	Fleseriu M, Hashim IA, Karavitaki N, et al. Hormonal replacement in hypopituitarism in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2016，101(11)：3888-3921.

[22]	Yanase T, Tajima T, Katabami T, et al. Diagnosis and treatment of adrenal insufficiency including adrenal crisis: a Japan Endocrine Society clinical practice guideline [Opinion][J]. Endocr J，2016，63(9)：765-784.

[23]	Suri D, Moran J, Hibbard JU, et al. Assessment of adrenal reserve in pregnancy: defining the normal response to the adrenocorticotropin stimulation test[J]. J Clin Endocrinol Metab，2006，91(10)：3866-3872.

[24]	Bancos I, Hahner S, Tomlinson J, et al. Diagnosis and management of adrenal insufficiency[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2015，3(3)：216-226.

[25]	Shrivastava S, Chen B, Dworkin LD, et al. Relapse of Nephrotic Syndrome after adrenocorticotropic hormone-induced remission: implications of adrenocorticotropic hormone antibodies[J]. Am J Nephrol，2020，51(5)：390-394.

[26]	陈家伦. 临床内分泌学[M]. 上海：上海科学技术出版社，2011：549-554.

[27]

Schmidt

, Lahner

, Mann

, et al. Diagnosis of adrenal insufficiency: evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and Basal serum cortisol in comparison to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88(9)：4193-4198.

[28]	Lebbe M, Arlt W. What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy？[J]. Clin Endocrinol，2013，78(4)：497-502.

[29]	葛均波，徐永健. 内科学[M]. 9版．北京：人民卫生出版社，2018：713-715.

[30]	Arlt W, Callies F, Van Vlijmen JC, et al. Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency[J]. N Engl J Med，1999，341(14)：1013-1020.

[31]	Wierman ME, Arlt W, Basson R, et al. Androgen therapy in women: a reappraisal: an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99(10)：3489-3510.

[32]	Esteban NV, Loughlin T, Yergey AL, et al. Daily cortisol production rate in man determined by stable isotope dilution/mass spectrometry[J]. J Clin Endocrinol Metab，1991，72(1)：39-45.

[33]	Plat L, Leproult R, L′Hermite-Baleriaux M, et al. Metabolic effects of short-term elevations of plasma cortisol are more pronounced in the evening than in the morning[J]. J Clin Endocrinol Metab，1999，84(9)：3082-3092.

[34]

Isidori

, Venneri

, Graziadio

, et al. Effect of once-daily, modified-release hydrocortisone versus standard glucocorticoid therapy on metabolism and innate immunity in patients with adrenal insufficiency (DREAM): a single-blind, randomised controlled trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol，2018，6(3)：173-185.

[35]	Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation[J]. J Clin Endocrinol Metab，2012，97(2)：473-481.

[36]	Guarnotta V, Ciresi A, Pillitteri G, et al. Improved insulin sensitivity and secretion in prediabetic patients with adrenal insufficiency on dual-release hydrocortisone treatment: a 36-month retrospective analysis[J]. Clin Endocrinol，2018，88(5)：665-672.

[37]	Nilsson AG, Bergthorsdottir R, Burman P, et al. Long-term safety of once-daily, dual-release hydrocortisone in patients with adrenal insufficiency: a phase 3b, open-label, extension study[J]. Eur J Endocrinol，2017，176(6)：715-725.

[38]	Frey KR, Kienitz T, Schulz J, et al. Prednisolone is associated with a worse bone mineral density in primary adrenal insufficiency[J]. Endocr Connect，2018，7(6)：811-818.

[39]	Quinkler M, Ekman B, Marelli C, et al. Prednisolone is associated with a worse lipid profile than hydrocortisone in patients with adrenal insufficiency[J]. Endocr Eonnect，2017，6(1)：1-8.

[40]	Quinkler M, Hahner S, Johannsson G, et al. Saving lives of patients with adrenal insufficiency: a pan-European initiative？[J]. Clin Endocrinol，2014，80(3)：319-321.

[41]	Hahner S, Loeffler M, Bleicken B, et al. Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency: the need for new prevention strategies[J]. Eur J Endocrinol，2010，162(3)：597-602.

[42]	Lekarev O, New MI. Adrenal disease in pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25(6)：959-973.

[43]	Ahmed M, Bashir M, Okunoye GO, et al. Adrenal disease and pregnancy: an overview[J]. Obstet Gynaecol，2021，23(4)：265-277.

[44]	Bothou C, Anand G, Li D, et al. Current management and outcome of pregnancies in women with adrenal insufficiency: experience from a multicenter survey[J]. J Clin Endocrinol Metab，2020，105(8)：e2853-2863.

[45]	Cheang KI, Sharma ST, Nestler JE. Is metformin a primary ovulatory agent in patients with polycystic ovary syndrome？[J]. Gynecol Endocrinol，2006，22(11)：595-604.

[46]	Greenberger PA, Odeh YK, Frederiksen MC, et al. Pharmacokinetics of prednisolone transfer to breast milk[J]. Clin Pharmacol Ther，1993，53(3)：324-328.

[47]	Arlt W, Society for Endocrinology Clinical Committee. Society For Endocrinology Endocrine emergency guidance: emergency management of acute adrenal insufficiency (adrenal crisis) in adult patients[J]. Endocr Connect，2016，5(5)：G1-3.

Options

文章导航

模态框（Modal）标题

摘要