易栓症是指由于各种遗传性或获得性因素所致的容易发生血栓形成或血栓栓塞的病理状态[1]。易栓症不仅增加妊娠期母体发生静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的风险，亦可能与胎盘介导的不良妊娠结局相关，如胎儿生长受限、胎盘早剥、自然流产、死胎、子痫前期等。胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)是指受母体、胎儿、胎盘等病理因素影响，胎儿生长未达到其应有的遗传潜能，多表现为胎儿超声估测体重或腹围低于相应胎龄第10百分位。FGR是导致围产儿患病和死亡的重要因素，易发生新生儿并发症(如低血糖、高胆红素血症、低体温、呼吸窘迫综合征、坏死性小肠结肠炎、癫痫、脓毒症等)，还可能发生远期不良结局，包括儿童期的认知障碍及成人期的代谢性疾病、心脑血管疾病，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、中风等。本文着重探讨易栓症与FGR的关系。
一、易栓症与胎儿生长受限的关系
(一)遗传性易栓症与胎儿生长受限
遗传性易栓症增加母体发生VTE的风险，也可能增加母体－胎盘交界面的血栓形成风险，导致胎盘介导的不良妊娠结局，如FGR、胎盘早剥、自然流产、死胎、子痫前期。但2008年Rodger等[2]人的研究指出，遗传性易栓症与胎盘介导的妊娠不良结局(如FGR、先兆子痫、胎盘早剥和妊娠丢失)发生的相关性尚不明确，认为遗传性易栓症只是导致不良妊娠结局的众多因素之一，而不是直接因素。2009年Facco等[3]进行的荟萃分析显示，只有凝血因子V基因Leiden突变和MTHFR基因突变与FGR的发生具有一定统计学意义，但该分析结果存在种族差异。然而亦有多项病例对照、系统性回顾研究并未得出凝血因子V基因Leiden突变与FGR有严格的相关性，以及凝血酶原G20210A突变与FGR也缺乏类似的相关性。一项包括493名FGR新生儿和472名正常新生儿的病例对照研究显示，FGR与凝血因子V基因、凝血酶原G20210A突变或者MTHFR突变不具有相关性[4]；遗传性易栓症与FGR发生可能也只是轻度相关，且仅限于高危人群，大部分前瞻性研究显示两者并无显著关联[5,6,7,8,9,10]。
(二)获得性易栓症与胎儿生长受限
获得性易栓症包括母体自身免疫性疾病[系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、干燥综合征(sjogren′s syndrome，SS) 、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)，未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease，UCTD)等]、手术创伤、口服避孕药、恶性肿瘤及内科合并症等所致血栓前高凝状态影响静脉和动脉循环，增加血栓形成，导致产科的不良结局。在自身免疫系统疾病中，SLE和APS与FGR相关性较为密切。妊娠合并SLE时FGR的发生率为12.9%~28.5%，较正常妊娠发生FGR风险增高，其中肾脏受累和狼疮活动是FGR的高危因素[11]。APS孕妇的FGR发生率也高达10%~30%，发生风险较正常孕妇增加约6.2倍，与单一抗体阳性组比较，多个抗体阳性组的FGR发生风险增加2.3倍[12]。
二、相关基因及抗体的筛查
三、孕期的管理
(一)易栓症合并FGR的孕期监测
获得性易栓症(如自身免疫性疾病)合并FGR的孕期管理应由产科、风湿免疫科、儿科等多学科团队协作完成，并与患者及家属充分沟通，共同制定孕期健康管理方案，以获得最佳妊娠结局。妊娠期应关注胎盘功能和胎儿生长情况，选择最佳分娩时机，降低围产期FGR发病率和围产儿死亡率的风险。
1．产科监测：
以胎儿宫内监测为主，包括胎动计数、超声检查和电子胎心监护。虽然计数胎动对预防FGR发生胎死宫内的有效性尚不明确，但胎动的减少与胎盘灌注降低和胎儿酸中毒相关，故仍推荐单胎FGR孕妇每日计数胎动。超声检查可以评估胎儿生长趋势、多普勒血流、羊水量和生物物理评分等。当母体存在血清抗SSA或抗SSB抗体阳性，或前次妊娠胎儿心脏异常的患者，建议在妊娠16周开始行胎儿心脏超声检查。如果发现胎儿出现心脏传导功能异常，建议增加至每1~2周1次胎儿心脏超声检查，直至胎儿出生[14]。
2．风湿免疫等专科随访：
如果是计划性妊娠，孕前无重要脏器损害，停用致畸及潜在致畸风险药物6个月；推荐在确定妊娠后，联合风湿免疫专科进行随诊，重点评估血压、肝肾功能、凝血功能、血沉、血小板聚集试验及免疫学指标[包括抗ds-DNA抗体水平、抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体、免疫球蛋白定量及血清补体(C3、C4)等]。对于合并APS患者应当定期监测抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA) 、抗β2糖蛋白1抗体。需要强调的是正常妊娠期间，补体水平可能升高10%~50%，而SLE疾病活动时补体减低，中和后可导致补体水平处于正常值范围，所以在妊娠期SLE的疾病评估中，补体水平的变化趋势比实际值更具价值，同时可综合其他免疫学指标及临床表现判断SLE是否处于活动期，根据病情调整药物治疗方案及剂量。
3．新生儿科随访：
对于FGR合并母体抗SSA/Ro和(或)抗SSB /La的抗体阳性，尤其是高滴度者，或既往有新生儿狼疮生育史的患者应在孕期密切监测，出生后按照FGR高危儿管理，同时做好新生儿出生后的相关随访[15]。
(二)低分子肝素使用的争议
易栓症合并FGR患者都应该接受个体风险评估，根据评估结果作出预防VTE的管理决定。针对每个病例需要单独讨论抗凝治疗的风险和益处。凝血因子Ⅴ基因Leiden纯合突变或凝血酶原基因突变的女性妊娠期和产后患VTE的风险增高，即使没有其他风险因素存在，也应该接受预防性用药。既往有血栓栓塞史的抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPL)阳性患者再次妊娠有复发风险，如果确诊SLE或APS的孕妇建议使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，不仅能减少VTE的发生风险，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。LMWH可持续用至产后6周，但分娩前1天要停用。目前对于aPL阳性但没有血栓病史的患者，使用肝素的必要性存在争论，但也有一些学者建议，如果aPL呈现中或高度阳性，或LA阳性，以及既往妊娠中、晚期发生不明原因的胎死宫内，建议使用LMWH及小剂量阿司匹林[16]。需要强调的是LMWH的使用仅减少VTE发生风险，目前尚无确切证据支持抗凝治疗可以预防其他不良妊娠结局。2016年Rodger等[17]在《柳叶刀》发表了一篇荟萃分析，LMWH与子痫前期、FGR、复发性流产等胎盘介导的妊娠不良结局相关性较弱，LMWH的使用没有显著降低其发生率。胎盘介导的妊娠不良结局或妊娠相关并发症常为多因素所致，导致单一使用LMWH干预效果不明显。但2016年Mastrolia等[18]发表的一篇包含5项研究的荟萃分析结果显示，LMWH对子痫前期和胎儿生长受限的二级预防起到一定作用。这种差异可能与入组对象偏倚、样本量、肝素使用的剂型、剂量及时机相关，还有待大规模、多中心的随机对照研究进一步证明。目前我国专家共识及国外相关指南均不支持使用LMWH预防FGR。
(三)与分娩相关的问题
易栓症合并FGR终止妊娠时机是由孕周、病因、类型、严重程度、监测指标和当地新生儿重症监护的技术水平等综合决定的。参考我国《FGR专家共识(2019版)》未足月FGR有短时间内终止妊娠计划者，应评估是否需行促胎肺成熟及硫酸镁保护脑神经。建议对于在妊娠37周前，预计7 d内有早产风险的FGR，均行糖皮质激素治疗；但明确胎儿酸中毒及不良结局风险高者，不应为了完成促胎肺成熟而推迟分娩时机；对于在妊娠32周前终止妊娠的FGR，建议使用硫酸镁保护胎儿和新生儿中枢神经系统[12]。
易栓症合并FGR并不是绝对的剖宫产手术指征，如果脐动脉血流正常，提示胎盘功能尚可，评估胎儿宫内耐受情况可，可以考虑阴道试产。如果脐动脉舒张末期血流信号缺失或反向，胎盘灌注严重不足，建议行剖宫产终止妊娠。
(四)如何预防
综上所述，遗传性易栓症与FGR没有明确的因果关系。遗传性易栓症的患者都应该接受个体风险评估，决定是否使用LMWH预防VTE发生。关于LMWH的使用是否能预防FGR的发生，各研究间存在一些争议，但目前我国及国外专家共识及指南不支持使用LMWH预防FGR。获得性易栓症与FGR之间的相关性较遗传性易栓症要更为密切，建议联合风湿免疫科医生积极治疗获得性易栓症，孕期个体化使用LMWH及小剂量阿司匹林，通过治疗原发疾病来减少FGR等妊娠不良结局的发生。对于FGR的孕妇，积极寻找引起FGR的病因，排除是否有胎儿异常(染色体或其他结构异常)。若考虑胎盘灌注不足因素所致时，应排除自身免疫系统疾病。