复发性流产产前诊断指征与妊娠结局60例临床分析

谭剑平; 胡搏文; 汤景; 刘颖娜; 杜涛; 祝丽琼; 刘颖琳; 曹春伟; 陈慧

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2022.04.009

中华产科急救电子杂志 >

2022 , Vol. 11 >Issue 04: 234 - 240

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2022.04.009

论著

复发性流产产前诊断指征与妊娠结局60例临床分析

谭剑平 ¹ ,
胡搏文 ¹ ,
汤景 ¹ ,
刘颖娜 ¹ ,
杜涛 ¹ ,
祝丽琼 ¹ ,
刘颖琳 ¹ ,
曹春伟 ² ,
陈慧 ^,¹^,^†

展开

^1.510000　广州，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科
^2.510000　广州，中山大学孙逸仙纪念医院基础与转化医学研究中心　生殖遗传与医学研究中心

通信作者：陈慧，Email：chenhui9@mail.sysu.edu.cn

Copy editor: 郎素慧

收稿日期: 2022-07-17

网络出版日期: 2023-02-16

基金资助

国家重点研发计划(2019YFA0801403)

中山大学5010计划项目(2012006)

版权

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收起

Prenatal diagnostic and pregnancy outcome of 60 cases of recurrent spontaneous abortion

Jianping Tan ¹ ,
Bowen Hu ¹ ,
Jing Tang ¹ ,
Yingna Liu ¹ ,
Tao Du ¹ ,
Liqiong Zhu ¹ ,
Yinglin Liu ¹ ,
Chunwei Cao ² ,
Hui Chen ^,¹^,^†

Expand

^1.Department of Obstetrics and Gynecology, Sun Yat Sen Memorial Hospital, Guangzhou 510150, China
^2.Reproductive Genetics and Medical Research Center Basic and Transformation Medicine Research Center, Sun Yat Sen Memorial Hospital, Guangzhou 510150, China

Corresponding author: Chen Hui, Email: chenhui9@mail.sysu.edu.cn

Received date: 2022-07-17

Online published: 2023-02-16

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Fold

摘要

目的

探讨复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)患者进行产前诊断的指征及其妊娠结局，为RSA临床诊疗提供相关依据。

方法

回顾性分析2018年1月至2020年12月在中山大学孙逸仙纪念医院产前诊断中心诊断为RSA的60例患者的临床资料，分析不同指征进行产前诊断的构成比，以及产前诊断各种指征患者的妊娠结局。

结果

最常见的产前诊断指征为RSA合并高龄孕妇(占33.33%，20/60)，其次为RSA合并超声非整倍体软指标及胎儿发育异常(占21.67%，13/60)，再次为RSA合并不良孕史(占16.67%，10/60)。

结论

RSA患者产前诊断指征呈现多样性，针对患者的指征做好产前诊断检测，是实现优生优育的有效措施。

关键词： 流产，习惯性; 产前诊断; 妊娠结局

本文引用格式

谭剑平 , 胡搏文 , 汤景 , 刘颖娜 , 杜涛 , 祝丽琼 , 刘颖琳 , 曹春伟 , 陈慧 . 复发性流产产前诊断指征与妊娠结局60例临床分析[J]. 中华产科急救电子杂志, 2022 , 11(04) : 234 -240 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2022.04.009

Abstract

Objective

To explore the indications of prenatal diagnosis and the pregnancy outcome in patients with recurrent spontaneous abortion(RSA) and provide a relevant basis for clinical diagnosis and treatment of RSA.

Methods

We retrospectively analyzed the clinical data of 60 patients diagnosed with recurrent spontaneous abortion, who underwent prenatal diagnosis by chorionic villus sampling or amniocentesis at the prenatal diagnosis center of Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University from January 2018 to December 2020. We analyzed the proportion of different indications of prenatal diagnosis and the pregnancy outcomes of participants with different prenatal diagnosis indications.

Results

The most common indication for prenatal diagnosis was RSA complicated with advanced age, followed by RSA complicated with ultrasonographic soft markers of aneuploidy or fetal developmental abnormalities and adverse pregnancy history in the third place, which accounts for 33.33% (20/60), 21.67% (13/60) and 16.67% (10/60) respectively.

Conclusions

Indications of prenatal diagnosis for RSA patients are diverse, prenatal diagnosis for RSA patients is an effective measure to achieve eugenics.

Key words： Abortion, habitual; Prenatal diagnosis; Pregnancy outcome

自然流产是妊娠期的常见并发症，发生率为15%~25%，其中约80%是妊娠12周之前的早期流产^[1]。自然流产中有部分患者反复发生流产，称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)。不同国家和地区对RSA的定义有所不同，我国目前定义为与同一个性伴侣连续发生3次及以上28周之前的妊娠丢失。美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)将2次及以上24周之前的妊娠丢失称为RSA。2017年欧洲人类生殖和胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE)发布共识，将2次及以上妊娠丢失定义为反复妊娠丢失，该诊断包括生化妊娠。2020年，"自然流产诊治中国专家共识"中指出，由于发生2次自然流产与3次的病因构成比相似，连续发生2次自然流产应予以重视和评估，建议将连续发生2次或2次以上的自然流产定义为RSA^[2]。RSA病因复杂，与遗传、内分泌、免疫、解剖、血栓前状态、营养及环境因素等相关，需根据患者个体高危因素制定相应的治疗方案。胎儿染色体异常是自然流产的重要原因之一，对RSA的夫妇进行遗传咨询是优生优育的重要措施。夫妇一方或双方存在染色体结构异常，应评估生育风险采取相应的措施，如产前诊断、胚胎植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing，PGT)、配子捐赠等，并详细告知患者夫妇不同干预技术方案的优缺点，由夫妇自愿选择干预措施。RSA患者无论是经由PGT技术助孕获得妊娠还是自然妊娠，均应在妊娠期密切关注胎儿发育状况，进行优生优育检测，包括超声影像、生化指标、产前诊断等监测措施。其中产前诊断的实施对于辅助临床诊断，降低出生缺陷具有重要意义。本研究通过回顾性分析60例RSA患者胎儿染色体核型及妊娠结局，为RSA临床诊疗提供依据。

资料与方法

一、资料来源

研究对象为2018年1月至2020年12月诊断为RSA，在中山大学孙逸仙纪念医院产前诊断中心进行绒毛取样术或羊膜腔穿刺术行产前诊断的孕妇60例。

二、方法

1．研究方法：

采用回顾性研究方法对60例RSA患者的临床资料进行分析。

2．RSA诊断标准：

(1)与同一个性伴侣连续发生2次及2次以上在28周之前的妊娠丢失^[2]。(2)产前诊断指征包括不明原因复发性流产，RSA合并血清学产前筛查高风险(13，18，21-三体及神经管缺陷筛查)、RSA合并高龄(预产期时孕妇年龄≥35岁)、RSA合并超声提示羊水指数<80 mm、RSA合并非整倍体软指标及胎儿发育异常、RSA合并不良孕产史(既往胚胎染色体异常、既往胎儿发育异常引产，本次妊娠无胎儿超声影像学异常无血清学产前筛查高风险)、夫妇之一为染色体异常携带者。

3．实验方法：

利用活检技术对研究对象绒毛组织、羊水、脐血进行染色体核型分析。超声引导下进行绒毛取样、羊膜腔穿刺取羊水或脐血；严格按照《产前遗传病诊断》的操作流程进行^[3]。

三、统计方法

使用SPSS 25进行统计学分析。正态分布的计量资料以(

±s)表示，计数资料以相对数及百分数表示，P<0.05表示差异有统计学意义。

结果

一、一般资料

60例患者年龄21~44岁，平均(33.47±0.64)岁，行产前诊断的孕周为12⁺⁶~32⁺⁶周。54例自然受孕，4例为体外受精胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)辅助受孕，2例PGT-A辅助受孕。遗传学诊断结果为羊水诊断57例，绒毛诊断2例，脐血诊断1例。

二、复发性流产患者产前诊断指征

60例患者中，RSA合并高龄20例，占33.33%；RSA合并超声非整倍体软指标及胎儿发育异常13例，占21.67%；RSA合并不良孕史10例，占16.67%。60例RSA患者产前诊断指征及妊娠方式见表1。

表1 60例RSA患者产前诊断指征及妊娠方式

产前诊断指征(例数，%)	妊娠方式(例数)
高龄(20，33.33)	自然妊娠(16)
	IVF-ET(3)
	PGT-A(1)
非整倍体软指标及胎儿发育异常(13，21.67)	自然妊娠(13)
不良孕史(10，16.67)	自然妊娠(9)
	PGT-A(1)
不明原因复发性流产(7，11.67)	自然妊娠(7)
女方染色体异常^a(2，3.33)	自然妊娠(2)
血清学产前筛查高风险(2，3.33)	自然妊娠(1)
	IVF-ET(1)
羊水指数<80 mm(1，1.67)	自然妊娠(1)
高龄+血清学产前筛查高风险(2，3.33)	自然妊娠(2)
高龄+羊水指数<80 mm(1，1.67)	自然妊娠(1)
高龄+胎儿右位主动脉弓(1，1.67)	自然妊娠(1)
高龄+胎儿生长受限+男方染色体倒位^b(1，1.67)	自然妊娠(1)

注：a女方染色体异常者均为45，XX，der(13；21)(q10；q10)；b男方倒位染色体为46，XY，inv(9)(p11q13)；IVF-ET(in vitro fertilization and embryo transfer)：体外授精胚胎移植；PCT(preimplantation genetic testing)：胚胎移植前遗传学检测

三、胎儿染色体核型及妊娠结局

60例RSA患者中检出胎儿染色体异常者6例，多态性者12例。

1．染色体异常：

6例染色体异常胎儿中3例为染色体三体，分别为47，XXX、47，XN，+13、47，XN, +18。47，XXX胎儿系因超声检查发现胎儿淋巴水囊瘤声像就诊，引产后胎儿表现为全身水肿；47，XN，+13、47，XN, +18，在遗传咨询后引产。2例染色体单体合并罗氏易位均为45，XX，der(13；21)(q10；q10)，夫妇经遗传咨询决定继续妊娠，最终顺利分娩，新生儿无出生缺陷。1例X染色体嵌合体5，X[5]/46，XX[95]，夫妇经遗传咨询后也决定继续妊娠，最终顺利分娩，新生儿无出生缺陷。见表2。

表2 18例胎儿染色体异常及染色体多态性患者产前诊断指征、染色体核型及分类与妊娠结局

例序	产前诊断孕周	产前诊断指征	胎儿染色体核型	核型分类	终止妊娠方式	孕周(周)	出生时体重(g)	身长(cm)
1	18⁺⁰	RSA、胎儿大脑多发畸形	47，XN，inv (9) (p12q13)，9qh+，+18	异常	引产	18⁺⁰	－	－
2	20⁺²	RSA、女方染色体异常	45，XX，der (13；21) (q10；q10)	异常	剖宫产	38⁺¹	2520	46
3	19⁺⁵	RSA、不良孕史	46，XN，13pstk+	多态性	顺产	38⁺¹	2740	48
4	19⁺⁰	RSA、高龄	46，XN，16qh+	多态性	剖宫产	39⁺²	3220	48
5	18⁺⁴	RSA、高龄	47，XN，+13	异常	引产	21⁺⁵	－	－
6	12⁺⁶	RSA、胎儿淋巴水囊瘤声像、胎儿全身皮肤水肿声像	47，XXX	异常	引产	19⁺⁴	－	－
7	18⁺⁰	RSA、高龄	45，X [5]/46，XN [95]	异常	顺产	38⁺⁵	2610	47
8	20⁺³	RSA、女方染色体异常	45，XN，der (13；21) (q10；q10)	异常	顺产	37⁺²	2690	46
9	18⁺⁴	RSA、胎儿心脏多发畸形	46，XN，13pstk+	多态性	引产	22⁺¹	－	－
10^a	22⁺¹	RSA、FGR	46，XN，1qh+	多态性	引产	25⁺³	－	－
11	23⁺⁰	RSA、胎儿胸腹腔大量积液	46，XN，14cenh+	多态性	引产	25⁺⁰	－	－
12	30⁺⁴	RSA、高龄、FGR、男方染色体倒位	46，XN，14pstk+	多态性	剖宫产	36⁺⁰	2000	47
13	19⁺⁶	RSA、高龄	46，XN，21pstk+	多态性	顺产	38⁺⁶	3030	46
14	20⁺¹	RSA、高龄	46，XN，13cenh+	多态性	顺产	33⁺⁶	1710	40
15^a	24⁺⁵	RSA、左心室强光斑	46，XN，21pstk+	多态性	顺产	35⁺⁵	2800	47
16	26⁺²	RSA、羊水指数<80 mm	46，XN，15cenh+	多态性	顺产	38⁺²	2690	47
17^b	15⁺⁵	RSA、血清学产前筛查高风险	46，XN，inv (9) (p12q13)	多态性	剖宫产	36⁺⁶	2950	48
18^c	24⁺³	RSA、高龄	46，XN，1qh+	多态性	剖宫产	37⁺²	3100	49

注：a为本次妊娠重度子痫前期；b为本次妊娠未分化结缔组织病；c为本次妊娠为IVF－ET辅助受孕；FGR(fetal growth restriction)：胎儿生长受限

2．染色体多态性：

12例胎儿染色体多态性，包括pstk+，qh+，cenh+以及inv (9) (p12q13)。其中3例因超声下提示胎儿发育异常引产，包括心脏畸形、胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)和胎儿胸腹腔大量积液，其余9例均在遗传咨询后，决定继续妊娠并顺利分娩，无出生缺陷。见表2。

四、RSA合并高龄患者染色体核型及妊娠结局

60例RSA患者中存在高龄因素者25例(41.67%)，其中高龄20例，高龄合并血清学产前筛查高风险2例，高龄合并羊水指数<80 mm 1例，高龄合并胎儿右位主动脉弓1例，高龄合并FGR及男方染色体倒位1例。

25例高龄RSA患者中，18例胎儿染色体核型正常，最终均顺利分娩，无出生缺陷。5例胎儿染色体多态性，分别为46，XN，14pstk+，46，XN，21pstk+，46，XN，13cenh+，46，XN，1qh+，46，XN，16qh+。1例45，X[5]/46，XX[95]，经遗传咨询后继续妊娠，最终分娩，无出生缺陷。1例因胎儿淋巴水囊瘤合并全身水肿引产，胎儿染色体核型为47，XXX。见表3。

表3 25例RSA合并高龄及其他危险因素患者胎儿染色体核型及妊娠结局

例序	穿刺指征	染色体核型	分娩方式	分娩周数(周)	出生体重(kg)	身长(cm)
1	高龄^a	47，XN，+13	引产	21⁺⁵	－	－
2	高龄	46，XN，21pstk+	顺产	38⁺⁶	3.03	46
3	高龄	46，XN，13cenh+	顺产	33⁺⁶	1.71	40
4	高龄	45，X[5]/46，XX[95]	顺产	38⁺⁵	2.61	47
5	高龄	46，XN，16qh+	剖宫产	39⁺²	3.22	48
6	高龄	46，XN	顺产	37⁺³	2.76	45
7	高龄	46，XN	顺产	38⁺⁰	3.16	47
8	高龄	46，XN	顺产	37⁺³	3.15	49
9	高龄	46，XN	顺产	36⁺⁵	2.87	48
10	高龄	46，XN	剖宫产	34⁺⁵	2.30	44
11	高龄	46，XN	剖宫产	31⁺⁶	1.56	43
12	高龄	46，XN	剖宫产	37⁺⁶	2.69	47
13	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺²	2.85	48
14	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺⁴	2.91	47
15	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺¹	3.00	49
16	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺¹	2.97	48
17	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺²	3.15	49
18	高龄	46，XN	顺产	38⁺⁵	3.20	49
19	高龄	46，XN	剖宫产	38⁺³	4.41	52
20	高龄	46，XY，1qh+	剖宫产	37⁺²	3.10	49
21	高龄+唐筛高风险	46，XN	顺产	37⁺⁰	2.61	47
22	高龄+唐筛高风险	46，XN	剖宫产	38⁺²	3.45	51
23	高龄+羊水指数<80 mm	46，XN	剖宫产	35⁺²	1.75	41
24	高龄+胎儿右位主动脉弓	46，XN	顺产	38⁺⁴	2.95	47
25	高龄+男方染色体异常+FGR	46，XN，14pstk+	剖宫产	36⁺⁰	2.00	47

注：a淋巴水囊瘤、全身水肿；FGR：(fetal growth restriction)胎儿生长受限

五、超声非整倍体软指标及胎儿发育异常染色体核型与妊娠结局

60例RSA患者中以非整倍相关性超声体软指标及胎儿发育异常为产前诊断指征者共13例，占21.67%。

13例中3例为非整倍体性超声软指标，包括部分肠管回声增强(echogenic bowel，EB)、左心室强光斑(echogenic intracardiac focus，EIF)及单脐动脉。10例为超声提示胎儿发育异常，包括淋巴水囊瘤(CH)、FGR、肾脏发育不良、心脏畸形、胎儿大脑多发畸形、大量胸腹腔积液、死胎。见表4。

表4 13例RSA患者超声非整倍体软指标、胎儿发育异常染色体核型及妊娠结局

例序	产前诊断检测孕周(周)	本次妊娠产前诊断指征	胎儿染色体检查结果	血清学产前筛查	终止妊娠方式及终止运周(周)	体重(kg)	身长(cm)
1	26⁺⁶	胎儿EB	46，XN	未行，且未行NIPT	顺产(38⁺²)	2.8	49
2	24⁺⁵	胎儿EIF	46，XN，21pstk+	未行，且未行NIPT	顺产(35⁺⁵)	2.8	47
3	23⁺²	单脐动脉	46，XN	低风险	顺产(37⁺⁵)	3.05	51
4	12⁺⁶	胎儿淋巴水囊瘤声像胎儿全身皮肤水肿	47，XXX	未行	引产(19⁺⁴)	－	－
5	28⁺⁰	FGR	培养失败	低风险	剖宫产(29⁺⁶)(宫内窘迫)	1.0	37
6	32⁺⁶	FGR	培养失败	低风险	剖宫产(33⁺⁶)(宫内窘迫)	1.51	40
7	22⁺¹	FGR	46，XN，1qh+	低风险	引产(25⁺³)	－	－
8	26⁺⁰	FGR	46，XN	NIPT低风险	引产(29⁺³)	－	－
9	18⁺⁴	胎儿心脏发育异常	46，XN，13pstk+	低风险	引产(22⁺¹)	－	－
10	23⁺⁰	胎儿胸腹腔大量积液	46，XN，14cenh	低风险	引产(25⁺⁰)	－	－
11	16⁺¹	死胎	46，XN	低风险	死胎(16⁺²)	－	－
12	24⁺¹	羊水指数<80 mm胎儿肾脏发育不良	46，XN	低风险	引产(28⁺³)	－	－
13	18⁺⁰	胎儿大脑多发畸形	47，XN，inv (9) (p12q13)，9qh+，+18	未行	引产(18⁺⁰)	－	－

注：EB：(echogenic bowel)部分肠管回声增强；EIF：(echogenic intracardiac focus)左心室强光斑；FGR：(fetal growth restriction)胎儿生长受限；NIPT：(noninvasive prenatal testing)无创产前DNA筛查；体重(kg)身长(cm)均为出生时情况

六、既往不良孕史患者胎儿染色体核型分析及妊娠结局

60例复发性流产患者中10例有不良孕史(16.67%)，本次妊娠胎儿染色体检查结果9例为46，XN，1例为染色体多态性，46，XN，13pstk+。9例顺利分娩，其中剖宫产3例，顺产6例。另1例因宫颈机能不全于孕17⁺⁵周难免流产，该患者既往有稽留流产，查胚胎染色体5p15.33p15.11缺失，2q13.43重复及大片段重排，本次妊娠胎儿染色体正常，妊娠丢失原因为宫颈机能不全。

七、不明原因RSA患者胎儿染色体核型及妊娠结局

60例复发性流产中7例为不明原因(11.67%)。1例胎儿染色体呈多态性(46，XN，15cenh+)，另外6例为46，XN。7例均顺利分娩，新生儿未发现出生缺陷。

八、既往流产异常染色体与本次妊娠胎儿染色体检查情况及妊娠结局

60例RSA患者中既往流产异常染色体有16例。其中2例本次妊娠为PGT-A助孕，患者夫妇染色体正常，此次妊娠胎儿染色体检查结果均正常，均顺利分娩，且无出生缺陷。14例患者为自然受孕，本次妊娠染色体检查为正常及多态性者12例，其中1例不明原因死胎，1例宫颈机能不全于孕17⁺周难免流产。本次妊娠产前诊断结果异常者2例。1例胎儿染色体45，XX，der(13；21)(q10；q10)，孕妇是该异常染色体携带者，经遗传咨询后，孕妇决定继续妊娠，最终顺利分娩；1例为47，XN，inv (9) (p12q13)，9qh+，+18，行引产术。见表5。

表5 14例自然妊娠患者既往流产胎儿与本次妊娠胎儿染色体检查情况及妊娠结局

序号	产前诊断孕周	本次妊娠产前诊断指征	既往流产异常染色体	本次妊娠胎儿染色体检查结果	妊娠结局
1	25⁺¹	不良孕史	47，XN，+16	46，XN	分娩
2	23⁺⁶	不良孕史	47，XN，+3	46，XN	分娩
3	18⁺⁶	不良孕史	47，XN，+16；45，X	46，XN	分娩
4	22⁺⁵	不良孕史	47，XN，+16	46，XN	分娩
5	25⁺²	不良孕史	69，XXX；心脏畸形	46，XN	分娩
6	18⁺⁶	不良孕史	47，XN，+21；47，XN，+18	46，XN	分娩
7	19⁺⁵	不良孕史	47，XN，+13	46，XN，13pstk+	分娩
8	16⁺³	不良孕史	5p片段缺失，2q片段重复及重排	46，XN	宫颈机能不全难免流产(17+周)
9	19⁺⁰	高龄	胎儿染色体三倍体	46，XN，16qh+	分娩
10	19⁺²	高龄	47，XN，+6；47，XN，+22	46，XN	分娩
11	21⁺⁶	高龄	47，XN，+14	46，XN	分娩
12	16⁺¹	死胎	47，XN，+21	46，XN	引产
13	18⁺⁰	复发性流产胎儿大脑多发畸形	47，XN，+13	47，XN，inv (9) (p12q13)，9qh+，+18	引产
14	20⁺²	女方染色体异常	47，XN，+21	45，XN，der (13；21)(q10；q10)	分娩

讨论

一、RSA患者胎儿染色体异常核型检出率

染色体异常是新生儿出生缺陷的重要原因之一，新生儿中染色体异常率为0.5%。染色体异常在RSA病因中也占据重要地位^[4]。本资料中6例胎儿染色体异常，其中2例核型异常同时存在胎儿表型异常，4例核型异常但胎儿表型正常。染色体三体共3例，检出率为5%(3/60)，远高于一般妊娠女性1/500的胎儿三体患病率^[5]。表明有反复自然流产病史者，进行产前诊断有利于患者夫妇了解胎儿遗传学状况，有利于优生优育。

二、RSA合并高龄患者产前诊断的必要性

随着夫妇年龄增加，胎儿染色体发生异常风险增加^[6]。本研究中存在高龄因素者25例，其中5例胎儿染色体呈多态性，1例45，X[5]/46，XX[95]，1例47，XXX。异常染色体共2例，检出率为8%(2/25)。高龄孕妇为胎儿染色体异常高发人群，加之RSA患者最常见的原因是染色体异常，因此有必要对这部分患者行产前诊断，以降低出生缺陷的发生。

三、RSA合并超声检查异常与产前诊断指征

妊娠期间行超声检查约3%胎儿存在结构异常，其范围从单个轻微缺陷到多个严重的系统异常^[7]。Bornstein等^[8]研究显示，EIF及EB是21-三体的超声软指标，提示罹患21-三体风险增加。也有研究显示，与单一EIF类似，大多数EB病例是在核型正常的胎儿中检出的^[9]。单一EIF，如果之前未行血清学产前筛查、NIPT等，则应进行筛查，筛查阴性则不必行产前诊断；对于EB，患者可行非整倍体筛查或产前诊断。本研究中超声发现EIF、EB的2名患者均未行血清学产前筛查及NIPT，因此行产前诊断，染色体检查结果均未见异常，顺利分娩。

杜坤等^[10]研究显示，胎儿颈部透明层增厚伴颈部淋巴水囊瘤染色体异常者最常见为45，X，较常见的是18和21-三体。胎儿颈部透明层增厚伴或不伴颈部淋巴水囊瘤，与染色体异常、超声结构异常密切相关，但单纯的颈部透明层增厚并不是引产指征，需定期检测超声及进行染色体分析后判断是否引产。本研究中超声发现的1例淋巴水囊瘤合并全身水肿胎儿做了引产，染色体核型分析为47，XXX，但该染色体异常与淋巴水囊瘤并无明显关联。若仅为47，XXX，不存在其他异常指标的患者，生后发育良好，智力正常，也具备生殖能力。因此向本例患者做了详细解释，引产原因是胎儿发育异常，而不是47，XXX。

单脐动脉胎儿合并畸形、早产及宫内生长受限，围产期死亡的概率高于正常胎儿。单脐动脉与染色体异常风险升高有关，若合并其他阳性软指标(如EIF)，染色体异常风险进一步增加，因此有必要对超声提示单脐动脉者行产前诊断以排除染色体异常风险^[11]。

单纯右位主动脉弓不会引起血流动力学异常，如同时存在迷走左锁骨下动脉、左动脉导管等情况，形成血管环时会引起压迫性症状、胎儿宫内缺氧、感染等不良后果。研究显示，主动脉弓异常的胎儿同时存在染色体异常，特别是22q11.2微缺失的几率升高，该缺失可能会合并室间隔缺损、法洛四联症、胼胝体缺如、单脐动脉^[12]。因此胎儿产前超声诊断为单纯右位主动脉弓时，应对胎儿进行染色体核型检查及染色体微阵列分析以排除染色体异常。本研究中超声发现单纯右位主动脉弓者染色体核型及CMA均正常，最终顺利分娩。

本研究中8例因超声提示胎儿发育异常而引产的患者中，2例为三体综合征。1例为X-三体合并胎儿淋巴水囊瘤，颈部透明层12 mm，最终因胎儿全身水肿引产；1例18-三体所致胎儿多发畸形引产。本研究胎儿畸形合并染色体异常几率高达2/8，故发现胎儿畸形有必要行产前诊断。

超声发现非整倍体相关软指标并不是严格的产前诊断指征，但超声检查发现胎儿发育异常，产前诊断的是必要的。本研究由于样本量少也许会造成异常染色体检出率的误差，因此需要做进一步研究来验证RSA合并非整倍体相关软指标患者行产前诊断的必要性，以及了解RSA患者中超声发现胎儿发育异常与一般患者的差异。

四、胚胎植入前遗传学检测在RSA患者中的应用

胚胎植入前遗传学检测是指在胚胎植入子宫前对源于配子、胚胎的特定遗传学物质进行分析，选择正常或者不致病胚胎移植。胚胎植入前染色体非整倍体检测PGT-A(aneuploidies)是指在进行体外受精助孕时，在体外受精胚胎植入着床之前，对早期胚胎进行染色体异常(主要指染色体数目异常，包括4 M以上的微缺失/微重复，>30%嵌合等)的检测，从而挑选正常的胚胎植入子宫，以获得正常的妊娠，生育染色体正常的健康胎儿。《高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范》中表明，高通量测序PGT的适应证包括自然流产≥3次、或2次自然流产且其中至少1次流产物检查证实存在病理意义的染色体或基因异常的患者^[13]。本研究2例经PGT-A助孕的患者均成功分娩染色体正常的健康胎儿。

总而言之，复发性流产患者产前诊断指征复杂多样，针对存在产前诊断指征的RSA患者，做好产前诊断检测是实现优生优育的有效措施。

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