易栓症与复发性流产

尹建蓝; 陈慧

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.01.003

中华产科急救电子杂志 >

2023 , Vol. 12 >Issue 01: 12 - 17

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.01.003

专家论坛

易栓症与复发性流产

尹建蓝 ,
陈慧 ^,^†

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中山大学附属第七医院妇产科，深圳　518107
中山大学孙逸仙纪念医院妇产科，广州　510120

通信作者：陈慧，Email：zheling76@163.com

Copy editor: 郎素慧

收稿日期: 2022-11-05

网络出版日期: 2023-06-06

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Thrombophilia and recurrent spontaneous abortion

Jianlan Yin ,
Hui Chen ^,^†

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Received date: 2022-11-05

Online published: 2023-06-06

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摘要

研究表明，易栓症与不良妊娠结局呈正相关。孕妇存在凝血、抗凝血功能紊乱或者障碍，可导致母体血液高凝状态，并且伴随妊娠的进展而加重，增加各种妊娠并发症的发病率，约66%的复发性流产患者存在凝血功能障碍。本文就遗传性及获得性易栓症与复发性流产的关联性，对有血栓栓塞病史或相关高危因素的复发性流产女性进行易栓症筛查的必要性，以及对复发性流产合并易栓症的治疗手段，预防各种产科并发症的发生，降低妊娠丢失率进行讨论。

关键词： 血栓形成; 血栓栓塞; 复发性流产

本文引用格式

尹建蓝 , 陈慧 . 易栓症与复发性流产[J]. 中华产科急救电子杂志, 2023 , 12(01) : 12 -17 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2023.01.003

Abstract

Some studies have found that thrombophilia is positively correlated with adverse pregnancy outcomes. Pregnant women have coagulation and anticoagulation disorders or obstacles, which lead to blood hypercoagulability. With the progress of pregnancy, the incidence rate of various pregnancy complications increases. About 66% of recurrent abortion patients have coagulation dysfunction. This article discusses the relationship between hereditary and acquired predisposition and recurrent abortion and carries out the thrombophilia screening test in time for women with recurrent abortion who have a history of VTE or related high-risk factors, to clarify the treatment methods of recurrent abortion combined with thrombophilia, reduce the pregnancy loss rate, prevent the occurrence of various obstetric complications, and improve the pregnancy outcome.

Key words： Thrombosis; Thromboembolism; Recurrent spontaneous abortion

易栓症(thrombophilia)，又称为血栓前状态(prethrombotic state，PTS)，是指因各种遗传性或获得性因素导致血栓形成倾向和血栓栓塞的病理状态^[1]。复发性流产(recurrent spontaneous abortion，RSA)指与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失，包括生化妊娠^[2]。易栓症是导致复发性流产等不良妊娠结局发生率上升的重要原因，病理性妊娠(如RSA、胎儿生长受限、死胎、子痫前期、胎盘早剥等)是易栓症病因筛查的指征^[3]。为降低复发性流产的风险值及发生次数，获得优质生育及良好的妊娠结局，易栓症合并复发性流产的诊疗一直是近年来国内外研究的热点。

易栓症可引起血流动力学改变，包括凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍，主要临床表现为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)，包括深静脉血栓形成、肺栓塞、颅内静脉血栓形成、门静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成等，或者表现为动脉血栓事件，如年轻早发的急性冠脉综合征、缺血性卒中等^[4]。严重的易栓症可形成全身血管血栓，导致器官功能障碍。易栓症在妊娠期表现为子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成，进而发生胎盘的微血管梗阻，影响子宫－胎盘循环的血流灌注，导致供血供氧不足，发生胎盘源性并发症，包括自然流产、胎死宫内、子痫前期、胎儿生长受限及胎盘早剥等^[5]。

易栓症分为遗传性和获得性，遗传性和获得性易栓症因素可能同时存在并交互作用，两者同时存在血栓倾向更高。

一、遗传性易栓症与RSA

遗传性易栓症包括(1)抗凝蛋白缺陷，如蛋白C、蛋白S及抗凝血酶(antithrombin，AT)-Ⅲ缺陷；(2)凝血因子Ⅴ基因Leiden(factor Ⅴ Leiden，FVL)突变；(3)凝血酶原基因突变，如G20210A突变；(4)遗传性高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)和亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因突变；(5)纤溶酶原激活物的抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)升高；(6)凝血因子异常，包括妊娠期凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ和血管性血友病因子显著升高^[6]。抗凝蛋白缺乏导致蛋白抗凝血功能的缺失、FVL突变等导致的蛋白促凝功能增强，均为血栓栓塞疾病发病风险增高的重要原因^[7]。

易栓症的遗传因素存在种族差异^[8]。在我国及其他亚洲人群中，常见的遗传性易栓症为蛋白C、蛋白S和AT-Ⅲ缺乏，上述三项缺陷存在于50%的静脉血栓栓塞症中^[6,9,10,11]。AT缺乏人群血栓栓塞症发生率高于一般人群5倍，但在不同种族中存在统计学差异，亚洲人群AT-Ⅲ缺乏发病率为2%~5%，欧洲人群中发病率仅为0.02%~1.15%^[12,13]。AT-Ⅲ除抑制凝血酶外，还可抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及与组织因子结合的Ⅶa，因此，AT-Ⅲ缺乏的女性在妊娠期发生深静脉血栓的风险更高。在西方人群中，FVL突变和凝血酶原基因突变占VTE患者的半数以上，而抗凝蛋白缺陷仅占10%~15%^[6]。

大量研究表明，易栓症与流产发生呈正相关，并存在种族差异性^[14,15]。有荟萃分析显示，蛋白S缺乏症者发生RSA的风险增加15倍，但蛋白C缺乏症者不增加RSA的发生率^[16]。我国有研究显示，RSA患者中23.66%存在蛋白S活性下降，2.16%发生AT-Ⅲ活性下降，仅有1.10%发生蛋白C活性降低^[17]。AT缺乏可占血栓性疾病发病率1.1%，由于AT-Ⅲ发病率低，很难评估其对妊娠丢失的影响^[6]。但也有研究表明，AT-Ⅲ缺乏的孕妇<28周的胎儿丢失率升高^[18]。同样有研究支持AT-Ⅲ和D-二聚体水平与不明原因RSA密切相关，随着流产次数的增加，D-二聚体水平升高，AT-Ⅲ水平降低；治疗后的RSA患者表现出AT-Ⅲ水平升高和D-二聚体水平显著降低的趋势^[19]。另一项研究结果显示，血栓弹力图结合AT-Ⅲ和D-二聚体水平的检测有可能用于预测RSA的发生，其结论支持AT-Ⅲ和D-二聚体水平与复发性流产具有关系^[20]。但也有研究提出不同意见，认为AT-Ⅲ或蛋白C与RSA之间未存在明确关系^[21,22]。目前，大量病例对照和回顾性队列研究认为，除了AT缺乏症与早期流产显著关联，蛋白C或S缺乏与早期流产之间多无统计学意义，而且现有的研究提示与遗传性易栓症导致晚期胎儿丢失的几率高于早期流产。

在白种人群中的RSA病因研究显示，FVL突变的发生率增高^[23]。2014年的一项荟萃分析表明，G20210A凝血酶原突变者合并复发性流产的发生率升高，尤其是在欧洲人群和29岁以上的妇女中^[24]。土耳其一项研究显示，RSA和血栓相关基因多态性有关，如FVL H1299R、凝血酶原G20210A、PAI-1 4G/5G和PAI-1 4G/4G^[25]。而一项黎巴嫩女性流产病因的研究也发现，RSA与FVL G1691A和FII G20210A突变相关^[26]，进一步佐证了上述观点。FVL G1691A和FⅡ G20210A突变在高加索人群中的患病率为3%~15%，但少见于其他种族人群中。FLV突变及G20210A凝血酶原突变均属于常染色体显性遗传。FVL位于染色体1q21-25，发生Leiden突变，1691核苷酸位置的G-A错义突变引起活化蛋白C抵抗，激活蛋白C无法有效地水解及灭活凝血因子Ⅴa和Ⅷa，增加凝血酶原复合物和凝血酶，使血液处于高凝状态。凝血酶原基因位于染色体11p11-q12，第20210位核苷酸的G-A突变可能会影响微小RNA的稳定性和翻译效率，升高凝血酶原水平^[6]。凝血酶异常突变导致凝血激活，是血栓形成的一个独立危险因素^[27]。目前认为FVL G1619A突变和凝血酶原基因G20210A与各种产科并发症有关，包括反复妊娠丢失、静脉血栓栓塞症、子痫前期、胎盘早剥和小于胎龄胎儿等。越来越多的研究证实，G20210A在子痫前期、重度子痫前期及胎儿生长受限中的表现与凝血因子的活性水平有关^[28]。因此，血栓相关基因多态性的诊断可辅助明确RSA患者易栓症的病因。

另外，MTHFR基因突变导致的遗传性HHcy也可导致易栓症，增加RSA发生率。但有研究认为，MTHFR(C677T，1298C)的纯合突变是血浆同型半胱氨酸水平轻度升高的常见病因，并不会增加妊娠或非妊娠妇女的VTE风险^[5]。

目前，多个回顾性研究和前瞻性研究显示，易栓症在不同种族群体之间的关联强度差异大^[29]。于国内外关于易栓症与复发性流产的关联性的研究中存在矛盾结论，RSA患者是否常规筛查这些血栓性疾病存在争议，还需要进一步研究，探讨明确的筛查方案，预防并发症发生及改善妊娠结局。

二、获得性易栓症与RSA

获得性易栓症常见于各种获得性疾病或具有获得性危险因素者，主要包括获得性HHcy、抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)、肿瘤性疾病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征以及其他各种能够引发血液高凝状态的疾病，因促凝蛋白水平升高、抗凝蛋白水平下降、炎症和(或)自身免疫改变等增加血栓栓塞发生倾向。APS是常见的获得性易栓症，也是导致RSA常见的自身免疫性疾病^[30]。另外，HHcy是易栓症的独立危险因素，可引起血管内皮细胞损伤，引起胎盘或子宫螺旋动脉血栓形成，引起胎儿供血不足，严重时会导致流产、胎儿死亡和其他不良妊娠结局^[31]。

目前公认APS是与RSA相关的自身免疫性疾病，约20% RSA患者抗磷脂抗体(antiphospholipid antibodies，aPLs)检测为阳性^[32]。APS主要临床特征是血栓形成和(或)病理妊娠，包括自然流产、胎盘功能不全、胎儿生长受限、子痫前期等，伴有aPLs持续高滴度阳性。根据不同的临床特征划分为2种，血栓性和产科APS。以血栓形成为主要临床表现称为血栓性APS(thrombotic APS，TAPS)，以病理妊娠为主要临床特征称为产科APS(obstetric APS，OAPS)^[33,34]，可分为典型OAPS与非典型OAPS。

三、易栓症合并RSA的筛查项目

鉴于易栓症引发的血栓形成会影响母胎界面或胎盘的微循环血供，增加流产、胎儿发育不良甚至死胎等不良妊娠结局的发生率，国内外专家共识与指南均推荐对有静脉血栓史或相关高危因素的RSA患者进行易栓症筛查^[6,35,36]。检查项目包括凝血功能测定(凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原)，D-二聚体，抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ、血栓调节蛋白等)，FVL突变及MTHFR基因突变的检测，血清同型半胱氨酸，血小板聚集率，纤溶酶-α2纤溶酶抑制剂复合体，组织型纤溶酶原激活剂－抑制物Ⅰ复合物，纤维蛋白原降解产物及因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ等，因抗凝蛋白水平及血小板聚集率受妊娠影响较大，蛋白C、蛋白S、AT-Ⅲ、血小板聚集率检测在非妊娠期或流产6周后进行^[6]。

抗凝蛋白的正常值范围可依据本地医疗机构检验平台的具体情况制定，《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识》建议，非妊娠期蛋白S水平持续低于40%~55%，即诊断蛋白S缺乏症^[6]。而2021年日本妇产科学会在《遗传性血友病患者围产期管理的临床指导》中提出蛋白S正常值参考范围60%~70%。妊娠期间蛋白S活性缺乏在不同孕周蛋白S值参考范围不同，妊娠期蛋白S缺乏定义为妊娠早期蛋白S<40%、妊娠中期蛋白S<30%和妊娠晚期蛋白S<24%(表1)。同时，该日本指南认为蛋白C正常值参考范围55%~70%^[37]。而在2010年至2013年ACOG《妊娠期遗传性血栓症指南》建议蛋白S缺乏症为<55%，蛋白C缺乏症为<60%，AT-Ⅲ缺乏症为<60%，该指南在2018年建议调整蛋白C正常值范围为55%~65%，蛋白C缺乏为<65%，蛋白S缺乏及AT-Ⅲ缺乏参考范围不变(表1)^[38]。研究发现，蛋白C在孕期可轻微升高，尤其在妊娠早期，每天增长幅度达0.21%，随着孕周的增长，蛋白C活性可显著增加^[39]。James等^[40]发现，妊娠期AT含量和功能降低了20%，产后立即降至基线以下30%，产后12 h达到最低点，但72 h后恢复到基线。

表1 抗凝蛋白缺陷在非妊娠和妊娠早、中、晚期的参考值^[37,38]

项目	非妊娠期	妊娠早期	妊娠中期	妊娠晚期
蛋白S缺乏	<55%	<40%	<30%	<24%
蛋白C缺乏	<65%	妊娠<12周，以0.21%/d的幅度增长，随着孕周的增长，蛋白C活性显著增加
抗凝血酶-Ⅲ缺乏	<60%	妊娠期AT含量和功能下降20%

获得性易栓症与APS、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)及其他结缔组织病关系密切，推荐进行经典的aPLs检测排除APS相关的获得性易栓症。目前APS诊断标准为一项或以上临床标准(包括血管性血栓及病理妊娠)+一项或以上实验室标准[孕前间隔12周连续2次检测到标准aPLs中的某一项阳性](表2)，按照APS指南给予积极的孕前、孕期和产后抗凝治疗，不需要做非标准aPLs检测。如果标准aPLs 3项间隔12周两次检查阴性，但临床表现符合APS诊断标准，建议进一步检查非标准aPLs，以明确诊断。OAPS诊断标准见表3。

表2 抗磷脂综合征诊断标准^[44]

临床标准

实验室标准

1.血管性血栓：任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管有影像学或组织学证实的血栓事件
2．病理妊娠：(1)孕周>10周，发生≥1次不能解释的胎死宫内，且无形态学结构异常；(2)孕周<34周，因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全导致≥1次的早产，且无胎儿形态学结构异常；(3)孕周<10周，发生连续≥3次自发性流产，且无夫妻及胚胎染色体异常、无解剖结构及内分泌等异常

1.LA：LA 2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周；
2．aCL(ELISA法)：IgG型aCL>40 GPL或IgM型aCL>40 MPL；或滴度>第99百分位数；至少间隔12周发现2次；
3．anti-β2GPⅠAb(ELISA法)：IgG/lgM型anti-β2GPⅠAb滴度>第99百分位数)，至少间隔12周发现2次

注：LA阳性：加入磷脂前凝固时间/改变磷脂浓度后凝固时间的比值大于1; 1 GPL即1 μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性；1 MPL即1 μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性

表3 产科抗磷脂综合征诊断标准^[44]

OAPS	临床标准(≥1项)	实验室标准(≥1项)
典型OAPS	孕周<10周的自然流产次数≥3次；孕周>10周的自然流产≥1次；孕周<34周的≥1次胎盘功能不全性疾病	aPLs谱阳性：连续2次以上，间隔12周或以上，狼疮抗凝物(LA)阳性或抗心磷脂抗体(aCL)；或抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(anti-β2GPⅠAb)滴度>第99百分位数
非典型OAPS	连续2次，孕周<10周的不明原因流产；≥3次非连续的不明原因流产	aPLs谱阳性
	孕周<10周的自然流产次数≥3次；孕周>10周的自然流产≥1次；孕周<34周的≥1次胎盘功能不全性疾病	aPLs间歇性阳性：2次aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周；IgG/lgM型aCL和(或)anti-β2GPⅠAb为20~39 GPL/MPL，或滴度为第95~99百分位数

注：OAPS：(obstetric antiphuspholipid syndrome)产科抗磷脂综合征；标准中的aPLs主要包括aCL、LA以及anti-β2GPⅠAb；1 GPL即1 μg/ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性；1 MPL即1 μg/ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性

HHcy指成人血中总同型半胱氨酸浓度≥10 μmol/L，划分为轻度(10~15 μmol/L)、中度(15~30 μmol/L)和重度(>30 μmol/L)^[41]。妊娠后总同型半胱氨酸值下降，且随妊娠早、中、晚期而变化，参考值应低于成人。国外一项对不同孕期血总同型半胱氨酸水平的研究结果为3.3~5.6 μmol/L之间^[42]，我国的一项研究结果则得出妊娠早中晚分别为8.17 μmol/L、8.34 μmol/L及9.53 μmol/L^[43]。

四、易栓症合并RSA的治疗方案

对于易栓症合并RSA患者，治疗的主要目的在于降低血栓栓塞事件的发生率，避免发生妊娠丢失或各种产科并发症，从而改善妊娠结局。推荐用药为低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、小剂量阿司匹林(low does aspirin，LDA)(≤100 mg/d)。

我国专家共识建议遗传性易栓症首选LMWH。推荐预防剂量用于无近期血管栓塞表现的低危患者，治疗剂量用于有近期血管栓塞表现的高危患者^[6]。需要产后抗凝治疗的易栓症患者，建议阴道分娩后4~6 h或剖宫产后6~12 h，重新使用同产前治疗剂量的低分子肝素或普通肝素，持续6~8周。普通肝素治疗剂量建议10 000 U或以上，1次/12 h，皮下注射；注射6 h后，目标活化部分凝血活酶时间在有效血药浓度范围(1.5~2.5倍的对照)。LMWH用法及用量见表4。^[6]

表4 LMWH用法用量^[6]

药物名称	预防剂量	治疗剂量
那屈肝素钙注射液	2850 IU(0.3 ml)皮下注射	0.01 ml/kg(95 IU/kg)皮下注射
达肝素钠注射液	5000 IU(0.5 ml)皮下注射	100 IU/kg皮下注射
依诺肝素钠注射液	4000 IU(0.4 mL)皮下注射	100 IU/kg，1次/12 h皮下注射

获得性易栓症推荐的治疗方案根据是否有血栓史等，妊娠前与全妊娠期处理有所不同(表5)^[6,45]。治疗期间除产科医师监护母儿安全，还需联合风湿免疫专科医师共同管理。妊娠期使用LMWH具有良好的母胎安全性，但也可引起母体的不良反应，需要对药物的不良反应进行监测。

表5 获得性易栓症推荐的治疗方案^[6,45]

适用人群	妊娠前	备孕期	妊娠期
高风险aPLs谱携带者	LDA	LDA	LDA
既往有OAPS史(无血栓史)	LDA	预防剂量LWMH或肝素	预防剂量LWMH或肝素
无血栓事件的OAPS	LDA 酌情用HCQ	LDA	LDA+预防剂量LWMH
有血栓史的OAPS	LDA	LDA	LDA+治疗剂量LWMH
难治性OAPS	LDA+HCQ(200~400 mg/d)	LDA+HCQ(200~400 mg/d) 治疗量LWMH	LDA+HCQ(200~400 mg/d) 治疗量LWMH 酌情用泼尼松或其他糖皮质激素(孕早期≤10 mg/d)
非典型OAPS	LDA	LDA	LDA+酌情用LWMH
有血栓史的APS	华法林	华法林	华法林(妊娠早期禁用)，监测INR 2~2.5；妊娠结束前1~2周，改用肝素替代
RSA合并血小板功能亢进者	LDA	LDA	LDA
RSA合并HHcy者	LDA 补充叶酸、维生素B族	LDA 补充叶酸、维生素B族	LDA+LWMH 补充叶酸、维生素B族
自发性流产合并自身抗体阳性或自身免疫病患者	LDA+HCQ	LDA+HCQ	LDA+LWMH+HCQ

注：OAPS：产科抗磷脂综合征；LDA：小剂量阿司匹林；LMWH：低分子肝素；HCQ：羟氯喹；aPLs：抗磷脂抗体谱；高风险aPLs谱定义：(1)监测间隔>12周的2次或以上LA阳性，(2)≥2种aPLs阳性，(3)持续存在的高滴度aPLs

对易栓症合并RSA治疗期间的监测包括对抗凝药物使用的监测、妊娠期母体的监测和胎儿的监测。在RSA合并PTS、自身免疫异常患者使用LMWH或LDA等治疗过程中需要严密监测相关指标(血小板计数、凝血功能及纤溶等)，以及是否有出血倾向(如鼻出血、消化道出血、泌尿道出血等表现)，在保证抗凝或抗血小板效果的同时，最大限度减少不良反应的发生。当足月分娩时应考虑调整抗凝剂的使用方案及停用抗凝剂的时机，如需择期进行椎管内麻醉，使用调整剂量LMWH的患者应在麻醉前24 h停用LMWH，使用预防剂量LMWH的患者应在麻醉前12 h停用LMWH^[46]。

易栓症是明确可引起RSA的病因，对于有血栓栓塞症病史或相关高危因素的RSA女性，需行易栓症筛查试验，包括AT、蛋白S和蛋白C缺乏等，必要时筛查FVL突变、凝血酶原G20210A突变，并进行个体化风险评估，针对病因进行治疗。

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